מיאלומה נפוצה (MM - Multiple Myeloma) היא ממאירות של תאי פלזמה במח העצם ומהווה כ־10% מכלל הממאירויות ההמטולוגיות. בשנים 2016-1990 חלה עלייה של 126% בשכיחות העולמית של מיאלומה נפוצה המוסברת אף על ידי גידול האוכלוסיה והזדקנותה. הגיל הממוצע באבחנת המחלה הוא 70 שנה ובישראל מאובחנים בין 550 ל־600 חולים חדשים מדי שנה. מיאלומה נפוצה מאופיינת בהצטברות תאי פלזמה ממאירים במח העצם, המייצרים חלבון חד־שבטי (monoclonal) המופרש לדם ו/או לשתן. בנוסף, תאי הפלזמה יכולים להימצא באתרים מחוץ למח העצם ובדם הפריפרי בדרך כלל בשלבים מתקדמים של המחלה. למרות שבאופן מסורתי מיאלומה נפוצה נחשבת למחלה אחת, כיום מובן יותר כי מדובר במחלה הטרוגנית כבר בפרזנטציה, בביטויים הקליניים, בתגובה לטיפול ובפרוגנוזה. קיימים תאי פלזמה בעלי הטרוגניות ציטוגנטית כבר באבחנה, והטרוגניות זו הולכת וגדלה עם התקדמות המחלה.
מה הם הביטויים הקליניים של מיאלומה נפוצה?
הביטויים הקליניים של המחלה נובעים מייצור מוגבר של החלבון החד־שבטי, הסננת מח עצם על ידי תאי הפלזמה הממאירים והפרשת ציטוקינים שונים. נגעים הורסי עצם (ליטיים), השכיחים במחלה זו, מהווים גורם עיקרי לתחלואה. בנוסף, בניגוד לממאירויות אחרות שבהן קיימים נגעים גרורתיים בעצמות, הנגעים במיאלומה אינם מלווים כלל בבניית עצם במקביל לפירוק המואץ. האנמיה מהווה ביטוי קליני שכיח נוסף, עקב הסננת מח עצם על ידי תאי הגידול. ביטויים קליניים נוספים כוללים היפרקלצמיה כתוצאה מפירוק עצם מואץ, ופגיעה כלייתית הנגרמת על ידי עודף שרשראות קלות, המופרשות מתאי הפלזמה, עוברות את יכולת ההפרשה הכלייתי, שוקעות בכליה וגורמות לאיבוד נפרונים מתפקדים ולאי ספיקת כליות. היפרקלצמיה גם יכולה להחמיר את הפגיעה הכלייתית. בנוסף מאופיינת המחלה בדיכוי חיסוני ובנטייה מוגברת לזיהומים כתוצאה מירידה בחיסון התאי וברמת האימונגלובולינים שאינם מעורבים בתהליך הממאיר.
כיצד מאבחנים מיאלומה נפוצה?
לאבחנת מיאלומה יש צורך בהוכחת לפחות 10% תאי פלזמה קלונליים בבדיקת מח עצם/ בביופסיה מפלזמציטומה (תהליך ממאיר של תאי פלזמה מחוץ למח העצם), יחד עם עדות לאירוע מגדיר מיאלומה (אחד ויותר, SLiM CRAB). האירועים המגדירים מיאלומה כוללים: היפרקלצמיה, אי ספיקת כליות חריפה, אנמיה ונגעים ליטיים (CRAB). נוכחות 60% ומעלה תאי פלזמה קלונליים במח העצם; יחס בין השרשרת הקלה המעורבת ללא מעורבת שווה או גדול מ־00, ונוכחות נגע פוקלי אחד בהדמיית MRI בקוטר של 5 מ"מ לפחות (SLiM), גם בהיעדר סימני CRAB - כל אחד מקריטריונים אלה נמצא כקשור לסיכון של כ־80% להתקדמות למחלה פעילה (סימפטומטית) עם פגיעה באיבר מטרה, ולכן בנוכחות אחד מקריטריונים אלה ניתן לשקול התחלת טיפול לפני פגיעה באיברי מטרה.
כיצד מוערכת דרגת סיכון המחלה בעת האבחנה?
מספר משתנים מכתיבים את דרגת הסיכון במיאלומה נפוצה, הכוללים את מאפייני החולה (גיל, סטטוס תפקודי, מחלות רקע), מאפייני המחלה (מסת המחלה, שינויים ציטוגנטיים ספציפיים בתאי הפלזמה, מחלה אקסטרמדולרית).
שינויים ציטוגנטיים אלה כוללים: טרנסלוקציה בין הכרומוזומים 4:14, 14:16 ,14:20, חסר זרוע p בכרומוזום 17 ו/או מוטציה בו ותוספת של זרוע q בכרומוזום 1. המחלה מוגדרת כ־Double Hit בנוכחות שני שינויים ציטוגנטיים מהמפורטים וכ־Triple Hit בנוכחות שלושה שינויים ויותר. בנוסף, התגובה לטיפול היא בעלת ערך פרוגנוסטי חשוב ביותר. חשוב לציין כי המחלה היא דינמית ולאורך ההתקדמות תיתכן רכישת הפרעות ציטוגנטיות חדשות והתפתחות מחלה אקסטרמדולרית.
אילו טיפולים קיימים במיאלומה?
עד לפני כשני עשורים אפשרויות הטיפול במיאלומה היו מוגבלות וכללו בעיקר סטרואידים וכימותרפיות שאינן סלקטיביות לתאי הפלזמה. בשני העשורים האחרונים חלה התקדמות מואצת בהבנת המחלה ובפיתוח טיפולים חדשים. השתלת מח עצם עצמית הפכה לחלק מהטיפול הסטנדרטי בחולים המתאימים, אושרו תרופות ביולוגיות הפוגעות ישירות בתאי הפלזמה ובסביבה התומכת שלהם, ותרופות נוספות הגורמות להפעלת מערכת החיסון כנגד תאי הפלזמה הממאירים.
הטיפולים החדשים הובילו לעלייה ניכרת בשרידות החולים העומדת כיום על כשמונה שנים בחולים עם דרגת סיכון סטנדרטית המועמדים להשתלה, וכארבע־חמש שנים בחולים שאינם מועמדים להשתלת מח עצם. למרות ההתקדמות הנמשכת, מרבית החולים עדיין סובלים מהישנות המחלה, תגובות המתקצרות בין קווי הטיפול והתפתחות מחלה עמידה לטיפולים.
הטיפול כיום מבוסס על שילוב מספר תרופות בעלות מנגנון פעולה שונה:
תרופות ממשפחת האימונומודולטורים הכוללות את התלידומיד, לנלידומיד ופומלידומיד, הפועלות על ידי הרג ישיר של תאי הפלזמה ופגיעה בסביבת הגידול התומכת בשגשוגם.
תרופות ממשפחת מעכבי הפרוטאוזום כדוגמת בורטזומיב, קרפילזומיב ואיקסזומיב. פרוטאוזום הינו אברון תוך תאי המפרק חלבונים פגומים לחומצות אמינו לצורך יצירת חלבונים חדשים. כיוון שבתאי הפלזמה מצטברת כמות חלבון גדולה, עיכוב הפרוטאוזום גורם להצטברות חלבונים רעילים בתא ולאפופטוזיס (מוות תאי) של תאים אלה.
נוגדנים חד־שבטיים נמצאים בשימוש נרחב במחלות המטולוגיות בכלל ובמיאלומה בפרט. מבין הנוגדנים המונוקלונלים, דאראטומומאב (דארזאלקס) הינו בשימוש הנרחב ביותר. זהו נוגדן מונוקלונלי מסוג IgG kappa הנקשר לסמן CD38 המבוטא ביתר על פני תאי הפלזמה. קישור זה מביא להשמדת תאי הפלזמה במספר מנגנונים, הן על ידי פגיעה ישירה בתאים והן על ידי פעילות המתווכת אימונית.
טיפול נוסף אשר מפותח בקצב מואץ בשנים האחרונות הינו טיפול אימונותרפי, המתמקד בהפעלת תאי מערכת החיסון של המטופל כנגד תאי הפלזמה. תרופות אלו כוללות תכשירים הנקשרים לקולטן ה־BCMA (B-cell maturation antigen), המבוטא בעיקר על פני תאי הפלזמה והינו בעל ביטוי מינימלי על פני תאים אחרים. טיפולים אלה כוללים:
בלנטאמאב מפודוטין (Belantamab mafodotin) - תרופה מסוג ADC (antibody-drug conjugate), הבנויה מנוגדן הומני הנקשר ל־BCMA ואליו מחובר רעלן (מונומתיל אארויסטטין). עם היקשרות הנוגדן ל־BCMA על פני תאי הפלזמה, חודר הרעלן לגרעין התא, נקשר לכישור התא, גורם לעיכוב בחלוקת התא ולמוות תאי. התרופה אושרה על ידי ה־FDA באוגוסט 2020 עבור מיאלומה נפוצה נשנית או עמידה כטיפול בודד לאחר ארבעה קווי טיפול (בארץ אושרה כטיפול קו חמישי).
תכשיר אימונותרפי נוסף - B specific t cell engager (נוגדנים דו ראשיים - BiTE) - נוגדנים הנקשרים ל־BCMA על פני תאי הפלזמה, יחד עם קשירה בו זמנית לקולטן על פני לימפוציטים מסוג T המהווים חלק ממערכת החיסון. קישור זה גורם להפעלת תאי ה-T כנגד תאי הפלזמה ולהכחדתם באופן יעיל במסגרת מחקרים קליניים.
טיפול אימונותרפי נוסף הוא CAR-Tי(Chimeric antigen receptor T cells) הכולל תהליך של אפרזיס - שאיבת לימפוציטים מסוג T של המטופל, החדרת וקטור נגיפי לתאים אלה והפיכתם לתאי CAR-T המסוגלים להיקשר ל־BCMA. המטופלים מקבלים טיפול כימותרפי (התניה למניעת הרג תאי ה־CAR-T על ידי המערכת החיסונית) ולאחר מכן מקבלים עירוי תאי - CAR T הנקשרים לתאי הפלזמה ומשמידים אותם.
פרדיגמת הטיפול במיאלומה כוללת את שלב האינדוקציה (השראה) שבו ניתן קו הטיפול הראשון במטרה לצמצם למינימום את מסת המחלה. טיפול זה ניתן למשך מספר מחזורים. מטופלים המתאימים על פי קריטריונים מקובלים עוברים בדרך כלל לאחר טיפול זה השתלת מח עצם עצמית במטרה להעמיק את התגובה. טיפול האינדוקציה המקובל כיום כולל תכשיר מקבוצת מעכבי הפרוטאוזום (בורטזומיב), תכשיר מקבוצת האימידים (לנלידומיד) וסטרואידים (דקסמתזון). טיפול קונסולידציה מקובל לאחר טיפול האינדוקציה במטרה לצמצם ככל שניתן את מסת המחלה הנותרת.
לאחר מכן מקובל כיום, ברוב החולים, מתן טיפול אחזקתי לצורך שמירת התגובה שהושגה ולמניעה/ עיכוב הישנות המחלה. טיפול זה ניתן בתדירות ובמינון נמוכים יותר לאורך זמן ו/או עד להתקדמות המחלה. לנלידומיד מהווה כיום טיפול אחזקה סטנדרטי, אולם יש לציין כי הוא מעלה סיכון לממאירות שנייה ופחות יעיל במיאלומה בסיכון גבוה. טיפול אחזקה בשילוב בורטזומיב, עם או ללא לנלידומיד, הוא לעתים הטיפול המועדף בחולים עם מיאלומה נפוצה בסיכון גבוה. התרופה מעכבת הפרוטאוזום איקסזומיב, הניתנת פומית, מהווה אפשרות טיפולית בחולים שאינם מסוגלים להמשיך טיפול אחזקתי בבבורטזומיב מסיבות שונות.
למרות היתרון המבוסס במתן טיפול אחזקתי, לא ברור עדיין מהו משכו האופטימלי. קיימים מחקרים הבודקים מתן לנלידומיד לתקופות קצובות לעומת מתן עד להתקדמות מחלה.
חלק מהקושי בהשגת שליטה ממושכת/ ריפוי ברוב המכריע של החולים מקורו אף בהטרוגניות המחלה כבר בעת האבחנה, עם קיום בו זמני של תאים קלונליים מסוגים שונים, אשר חלקם עמידים לטיפול ו/או עוברים שינויים גנטיים במהלך הטיפול שהופכים אותם לעמידים. טיפול האינדוקציה הינו קריטי להכחדת תאי המחלה/ השגת מחלה מינימלית כאשר עומק התגובה נמצא בקורלציה טובה למשכה.
מחקר MAIA, פאזה שלישית (1), השווה בין טיפול בשילוב דאראטומומאב, לנלידומיד ודקסמתזון (DRD) לטיפול בלנלידומיד ודקסמתזון (RD) בחולי מיאלומה חדשים שלא היו מועמדים להשתלה. תוצאות המחקר הדגימו כי בזרוע ה־DRDי51% מהמטופלים השיגו הפוגה מלאה לעומת 30% בקבוצת הביקורת. לאחר חמש שנות מעקב, 52.5% מהמטופלים בזרוע ה־DRD היו בחיים ללא התקדמות מחלה. שרידות ללא התקדמות מחלה חציונית (PFS) לא הושגה וצפויה להיות מעל חמש שנים. בנוסף, בזרוע ה־DRD הושגה הפחתה מובהקת בסיכון לתמותה לעומת קבוצת הביקורת. בהתבסס על מחקר זה, משלב ה־DRD אושר כטיפול קו ראשון במיאלומה נפוצה באוכלוסיית חולים זו על ידי ה־FDA, אך עדיין לא כלול בסל הבריאות בישראל במסגרת קו טיפול ראשון.
מחקר פאזה שלישית נוסף, CASSIOPEA(2) השווה טיפול אינדוקציה וקונסולידציה בשילוב דרארטומומאב, בורטזומיב, תלידומיד ודקסמתזון (DVTD) לעומת טיפול בשילוב בורטזומיב, תלידומיד, דקסמתזון (VTD) בחולי מיאלומה חדשים המועמדים להשתלה. הוספת הדאראטומומאב הובילה להפחתה של 42% בסיכוי להתקדמות מחלה או למוות לעומת קבוצת הביקורת לאחר מעקב של 44.5 חודשים. בזרוע הביקורת (VTd) הושג PFS חציוני של 51.5 חודשים. בזרוע הטיפול (DVTd) עדיין לא הושג חציון. בהתבסס על מחקר זה, משלב ה-DVTD אושר על ידי ה־FDA לאוכלוסיה זו, אך עדיין לא כלול בסל הבריאות בישראל במסגרת קו טיפול ראשון.
מחקר GRIFFIN, פאזה שנייה (3), בחולים חדשים המועמדים להשתלה, השווה בין טיפול אינדוקציה, קונסולידציה ואחזקה בשילוב דאראטומומאב, בורטזומיב, לנלידומיד ודקסמתזון (DVRd) לעומת בורטזומיב, לנלידומיד ודקסמתזון (VRd). מטופלים בזרוע ה־DVRd השיגו תגובה מלאה ”מחמירה” (stringent complete remission) לאחר טיפול המיצוק, כולל מטופלים בסיכון גבוה, לעומת זרוע הבקרה (VRd): 42.4% לעומת 32%בהתאמה. עם המשך הטיפול הודגם שיפור נוסף בתגובה בשתי הקבוצות, אשר עמד על 65.3% בקבוצת ה־DVRD לעומת 47.4% בקבוצת הבקרה. לאחר 24 חודשי טיפול אחזקתי, 64% ממטופלי ה־DVRd השיגו תוצאה שלילית בבדיקת מחלה שארייתית (MRD) לעומת 30% בקבוצת הבקרה. נתוני ה־MRD מראים שתוספת הדאראטומומאב כחלק מטיפול כולל זה מביאה לשיעור MRD ממושך באוכלוסיית חולים זו, כולל בחולים בסיכון גבוה וללא אירועי בטיחות חדשים.
עדיין יש צורך במעקב נוסף אחרי המטופלים במחקר זה ובמחקרים מבוקרים רנדומליים גדולים יותר, אולם תוצאות אלו מכוונות לכך ששילוב ה־DVRd יכול להוות קו טיפול ראשון מועדף בחולים המועמדים להשתלה.
מה הם קריטריוני התגובה לטיפול?
קריטריוני התגובה לטיפול על פי International Myeloma Working Group (IMWG) כוללים הערכת MRD הבודקת שארית מחלה ברמת דיוק של תא ממאיר אחד במח העצם מתוך עשרה בחמישית־שישית. MRD שלילי מוגדר בהעדר תאי פלזמה בבדיקה זו. מספר מטה־אנליזות הדגימו כי השגת MRD שלילי היא גורם פרוגנוסטי חשוב ביותר. בחולים בהם MRD נותר שלילי קיימת שרידות ללא התקדמות מחלה ושרידות כוללת גבוהות יותר. עבודות אחרונות הראו שהשגת MRD שלילי למשך 12/9 חודשים בחולים שהשיגו תגובה מלאה מתקשרת להארכת שרידות כוללת ושרידות ללא התקדמות מחלה, הן בחולים חדשים והן בחולים עם מחלה נשנית. השימוש ב־MRD ממשיך להיבדק במחקרים גם לצורך קבלת החלטות טיפוליות כדוגמת המשך טיפול אחזקה והחלטה על שינוי טיפול. תוצאות מחקרי פאזה 3 יעזרו בעתיד הקרוב להגדיר את תפקיד ה־MRD בהחלטות טיפוליות מסוג זה. הערכת התגובה לטיפול צריכה להיות מבוצעת גם מחוץ למח העצם, כאשר בדיקת הבחירה היא בדרך כלל PET CT.
סיכום
למרות השיפור הרב בטיפול במיאלומה ובתוצאותיו, המחלה עדיין מורכבת ואינה בת ריפוי.
בעתיד הקרוב, צפוי שינוי בהגדרה הסטטית של סיכון ראשוני המבוססת על פרמטרים ביוכימיים וציטוגנטיים/ מולקולריים, להגדרה שתתבסס על שינויים דינמיים אשר יכללו אף את מצב ה־MRD לא רק בנקודת זמן בודדת אלא אף באופן מתמשך. זאת לאחר שנמצא כי ה־MRD מגדיר באופן המדויק ביותר תגובה/ חוסר תגובה לטיפול, מה שיאפשר החלטות מושכלות בנוגע להמשכו, כפי שמתבצע כבר במחלות המטולוגיות אחרות.
היעילות האנטי־מיאלומה הגבוהה המדווחת עם הטיפולים האימוניים (anti-BCMA) נלמדת מול תופעות הלוואי שלהם, אשר עלולות להיות חמורות, כנראה בעיקר בטיפול בנוכחות עומס מחלה גבוה ואפקט מצטבר מטיפולים קודמים. מספר מחקרים נמשכים מעריכים טיפולים אימונותרפיים אלה בשילוב עם טיפול סטנדרטי בקווי טיפול מוקדמים, כולל בקו ראשון (EMN28, DREAMM-9) עם צפי לתגובות עמוקות וממושכות יותר.
בנוסף, ייתכן שבדומה לטיפול המכוון בוונטוקלקס היעיל בעיקר באוכלוסיית החולים עם טרנסלוקציה (11;14), יימצאו מולקולות חדשות שיהיו יעילות לטיפול בתת אוכלוסיות נוספות של מיאלומה ויקדמו עוד לכיוון של ריפוי במחלה מורכבת זו.
אנו מקווים כי גם בישראל יתאפשר בקרוב מתן טיפולים מתקדמים בקווי טיפול מוקדמים יותר, עם הכללת הדאראטומומאב במסגרת קו טיפול ראשון, הן במועמדים והן בלא מועמדים להשתלה, לצד קידום תרופות כקרפילזומיב ופומלידומיד לקו הטיפול השני.
יחד עם זאת, מומלץ המשך טיפול החולים המתאימים במסגרת מחקרים קליניים המאפשרים טיפול בתרופות מתקדמות, חלקן עדיין לא קיבל אישור FDA, ובכך להרחיב את ארסנל התרופות אנטי מיאלומה.
הכתבה בחסות J-C Health Care Ltd, ללא מעורבות בתכנים.
כתבה זו מכילה מידע על תרופה שאינה רשומה/ התוויה שאינה רשומה בישראל. המידע ניתן כמתן שירות ולא על מנת לעודד שימוש בתרופות ו/או התוויות לא מאושרות.
ספרות:
N Engl J Med 2019; 380:2104-2115 DOI: 10.1056/NEJMoa1817249
הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה
תגובות אחרונות